Muzeul a fost înființat din inițiativa Primăriei orașului Caransebeș și la sugestia academicianului Constantin Daicoviciu, în 1952, cu denumirea Muzeul Orășenesc. În 1973 a devenit muzeu de rang județean. Titulatura actuală o are din anul 1991. Clădirea impozantă este monument istoric și de arhitectură în stil baroc provincial austriac, construită în 1753, în timpul împărătesei Mariei Tereza, cu destinația de cazarmă pentru grăniceri. Muzeul are două secții: etnografia județului Caraș-Severin și istoria Regimentului de graniță, cu următoarele subsecții: arheologie (inclusiv muzeul din incinta Rezervației naționale Tibiscum), artă și rezervația etnografică Valea Bistrei. Muzeul deține colecții de arheologie (microlite de silex din paleolitic, topoare de piatră, ceramică din neolitic, obiecte din săpăturile de la Tibiscum), numismatică, istorie (arme albe și de foc), etnografie (unelte agricole, de pescuit, pentru țesut, port popular, țesături, icoane pe sticlă și lemn, podoabe).